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精準醫學時代丙型肝炎診療一體化的病毒學應答指導策略

來源:lcgdbzz1985    發布時間:2018-12-30 21:57:13

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“丙型肝炎診療一體化的病毒學應答

周惠娟, 謝青



美國總統奧巴馬于2015年1月20日在白宮宣布一項新的精準醫學計劃,這一計劃會使所有人都能獲得自己的個體化信息,并向著治愈諸如癌癥和糖尿病這些頑癥的目標邁進一步,這些信息也將使自己和家人更加健康,該宣布意味著“精準醫學”時代正式開啟。精準醫學是指按照基因型、生物學、表型和社會心理學等特點區分個體患者和其他臨床表現相似的患者,根據個體化患者特點選擇針對性治療方案。精準醫學的核心就是“個體化”,針對個體化因素作出預防和治療策略,最終目標是提高療效、減少不良反應。

丙型肝炎是全球第二大病毒性肝炎,全球HCV RNA陽性患者1.3~1.5億,每年約70萬人死于丙型肝炎相關并發癥。慢性丙型肝炎可以隱匿發展,導致脂肪肝、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌,最后危及生命。阻止HCV感染相關肝臟疾病進展的關鍵是抗HCV治療以徹底清除病毒,降低肝硬化和肝癌的發生率,并給患者帶來長久良好的臨床結局,提高生存率。從2002年起聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯合利巴韋林(RBV)(PR方案)取代普通IFN聯合RBV治療已成為全球標準抗HCV治療方案,該方案的實施顯著提高了持續病毒學應答(SVR)率。

近年來歐美國家研發并相繼上市了針對HCV不同靶點的多種直接抗病毒藥物(DAA),具有口服方便、療程短、藥物不良反應少、患者耐受性良好等優點,大大提高了服藥依從性,其SVR率也在原來的PR方案基礎上有所提高,部分SVR率高達90%~100%。未來全口服的DAA治療方案將可能取代PR方案,成為治療丙型肝炎的主流趨勢。但由于諸多因素,例如知識產權、研發費用、藥價昂貴、臨床試驗驗證等,DAA至今尚未在中國上市。因此如何根據我國的實際情況和現有資源,讓中國丙型肝炎患者得到及時和精確治療,以取得最大的臨床獲益和根治丙型肝炎仍然是我國醫學界面臨的挑戰。精準醫學時代下丙型肝炎診療一體化病毒學應答指導治療(RGT)策略將為達到這一目標提供良好基礎。

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中國HCV感染現狀


2006年中國的血清流行病學調查顯示大約有1000萬HCV感染者。2014年Rao等研究發現中國HCV的基因型以1b型和2a型為主,其中基因1b型占56.8%。HCV常見感染途徑為輸注血液制品、靜脈吸毒、不當性行為、不規范診療操作等。人感染HCV后自發清除率低,60%~85%轉為慢性,且大多患者感染HCV后無臨床表現,甚至肝功能生化指標仍正常,病情隱匿,但可以逐步進展為肝纖維化、肝硬化和肝癌。隨著中國經濟衛生條件的改善、衛生行政部門的重視與宣傳、衛生知識的普及以及百姓和醫務人員對丙型肝炎認知度的提高、高危人群丙型肝炎抗體篩查率的不斷提高,許多慢性丙型肝炎患者被早期診斷,及時治療,獲得治愈。然而目前我國已被診斷的丙型肝炎患者接受PR方案的治療率仍然較低,約為30%~50%,尚有部分患者因不規范操作導致治療失敗,最終疾病進展。因此,對具有高危暴露因素的人群應積極篩查HCV抗體,及早發現丙型肝炎,積極接受規范治療,合理處理PR方案治療中出現的不良反應,PR方案治療中應嚴格遵循RGT策略,以提高療效。


HCV持續復制對臨床結局的影響


HCV是嗜肝RNA病毒,復制中由于依賴RNA的RNA聚合酶缺乏校正功能,又因機體免疫壓力,導致HCV不斷發生變異;HCV也存在于外周血單核細胞和肝外組織,可令肝細胞反復感染;低滴度病毒,免疫原性弱,容易產生免疫耐受等,從而導致 HCV感染慢性化。未經治療的丙型肝炎引起的疾病負擔未來20年會逐漸加重,出現肝纖維化、肝硬化甚至肝硬化失代償、肝細胞癌,危及生命。


來自臺灣Lee等團隊的前瞻性隊列研究收集HCV抗體陽性的丙型肝炎患者,了解其HCV RNA、ALT水平及HCV基因分型對肝細胞癌發生風險的預測。結果發現血清HCV RNA感染狀態與肝臟疾病、肝硬化和肝細胞癌發生風險相關,血清HCV抗體與HCV RNA均陽性患者的全因病死率也明顯升高。感染HCV基因1型患者的肝細胞癌發生風險明顯高于非1型的患者,HCV RNA陽性患者發生肝細胞癌的風險高于HCV抗體陰性的患者。因此早發現、早診斷、早治療,控制HCV復制對改善其預后極為重要。


推薦PR方案的RGT策略


PR標準治療方案可應用于所有HCV基因型感染同時無治療禁忌證的患者。由于我國HCV感染者宿主白細胞介素(IL)28B基因型以rs12979860 CC為主(84.1%),而該等位基因對PR方案治療應答極為有利。具有IL-28B CC型的中國丙型肝炎患者較歐美國家更有利于接受PR方案治療,且獲得80%以上的高SVR率。我國于2012年開展的一項關于丙型肝炎十一五重大專項的研究發現,基因lb型或基線高病毒載量(HCV RNA≥4×105 IU/ml)初治慢性丙型肝炎患者438例, 給予PEG-IFNα-2a 180 μg/周聯合RBV 800~1200 mg/d抗病毒治療,其中治療12 周HCV RNA<15 IU/ml者給予48周療程,隨訪24周,完全早期病毒學應答(completely early viral response, cEVR)率>90%,48周治療SVR率>90%。雖然PR方案治療有一定的不良反應,如發熱、乏力、血細胞變化、脫發、皮疹等,但是絕大部分患者能耐受,最終獲得SVR。PR方案治療前應根據病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估。在治療過程中應根據治療中病毒應答進行個體化治療,治療前、治療4、12、24周應采用高靈敏度方法(Roche COBAS TaqMan試劑,HCV RNA最低檢測下線為<15 IU/ml)檢測HCV RNA評估病毒應答以指導治療。這種根據患者治療中HCV RNA水平選擇合適的治療療程的方案,即RGT策略,就是“精準醫學”時代下中國現階段抗HCV的精準治療策略,可以更精確地預測療效,增加依從性,提高SVR率。RGT策略的核心目標是HCV RNA陰轉以及陰轉持續時間,也是獲得SVR的保證。而其中精確可靠的HCV RNA定量檢測是實施RGT策略的基石。


有研究顯示慢性丙型肝炎基因Ⅰ型患者經PR方案治療4周HCV RNA檢測不到,即獲得快速病毒學應答(rapid viral response,RVR)患者,繼續治療至48周,病毒陰轉時間持續44周,SVR率為93%。治療12周HCV RNA陰性,即獲得早期病毒學應答(early viral response,EVR)也是獲得SVR的重要預測因素,治療48周,SVR率接近85%,而未獲得EVR的患者比例僅為6.5%,其SVR率為0?;竦胏EVR同樣是獲得SVR的重要預測因素,獲得cEVR者,標準治療48周有919%的慢性丙型肝炎基因Ⅰ型患者可以得到治愈的機會。另外還發現病毒陰轉的時間越早,SVR率越高,陰轉時間越晚,SVR率越低。由此可見,對于不同應答的患者給予固定療程顯然是不合適的。同時研究也發現,PR方案治療48周的SVR率顯著優于24周療程組。Swain等歷經5年的長期隨訪,證實PR治療獲得SVR的患者超過99%無復發。


《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》再次強調了接受PR方案治療的RGT策略對于丙型肝炎治療的重要性,也指出無論何種基因型,如PR方案治療12周HCV RNA下降幅度<2 log或24周仍可檢測到,則考慮停藥。2016年2月在東京召開的亞太肝病會議上制訂的亞太丙型肝炎指南指出,在不能獲得DAA或者獲得有限DAA資源的國家,建議PR方案用于治療那些初治、病毒低載量、具有IL-28B CC型的慢性HCV基因1、4、6型患者和初始慢性HCV 基因2、3型患者,治療中如果獲得RVR,則繼續相應時間的PR方案鞏固治療;如果未獲得RVR,有條件的則考慮DAA治療。對于經治丙型肝炎患者,PR方案只推薦用于那些治療具有IL-28B CC型復發患者以及非肝硬化患者,也依據RVR情況決定是否繼續治療。DAA目前尚未在中國獲得批準上市,盡管部分患者通過各種渠道獲得DAA,但獲得藥物的質量和安全性難以保證,在這種情況下,對于適合PR方案的中國患者仍然推薦此標準治療方案,并在此治療過程中堅持個體化治療(RGT策略),有效預測療效,準確判斷各關鍵節點的HCV RNA水平,是PR方案治療中指導治療決策的重要依據,幫助更多患者獲得SVR。



接受PR方案抗病毒治療中關鍵時間點盡可能進行精準的HCV RNA檢測


疾病管理的全程如疾病篩選診斷、基線預測應答、治療中預測應答以及治療終點、停藥后24周隨訪,均需要HCV RNA定量檢測,且所有的個體化因素都將反映在抗病毒治療的病毒學應答動態變化的過程中。最新歐洲肝病學會指南推薦急性、慢性丙型肝炎的診斷應基于敏感的HCV RNA檢測結果(<15 IU/ml) 。已有研究報道,收集223例接受PR方案治療前、治療第4周和第12周的血清標本,分別采用Roche COBAS TaqMan試劑和國產試劑檢測血清HCV RNA載量,比較2種試劑對RVR和EVR的判定,在治療4、12周時Roche檢測陽性的樣本,再用國產試劑檢測,發現部分是陰性(假陰性)。由于國產試劑靈敏度比較低,會導致對RVR及EVR的誤判,影響療程決策與療效評價。因此,建議接受PR方案抗病毒治療4、12、24周、治療結束時以及停藥后24周,應采用靈敏度高的試劑檢測慢性丙型肝炎患者的HCV RNA載量,以確保治療過程中精確評估應答進行個體化治療。


《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》推薦盡可能在治療4、12、24周關鍵時間點采用高靈敏度HCV RNA檢測方法,對抗病毒治療患者進行應答評估,最終提高SVR率。2015年歐洲肝病學會新版丙型肝炎指南推薦,HCV治療終點為治療結束后12周和24周時,采用靈敏的方法檢測不出HCV RNA(≤15 IU/ml)。


在臨床實踐中應積極推廣和實施丙型肝炎PR方案治療的RGT策略

中國丙型肝炎患者在接受PR治療前應充分考慮患者的年齡、對藥物的耐受性、所患其他疾病的嚴重程度、患者的治療意愿及HCV相關肝病進展情況等因素,全面衡量是否應用PR方案治療。一旦確定PR方案治療,應根據患者治療過程中HCV RNA水平選擇合適的治療方案和療程,即診療一體化RGT策略,高靈敏度的HCV RNA檢測是RGT策略的基石,治療中關鍵點采用高靈敏度的HCV RNA檢測可以更精準地評估應答,最終實現丙型肝炎個體化治療,提高治愈率。


小結

總之,雖然從1989年發現丙型肝炎至今只有27年,但是HCV感染后慢性化比例較高,是肝硬化、肝癌高危因素之一。中國HCV感染率以基因1b型為主;基因1b型HCV感染進展為肝細胞癌風險更高 。但是丙型肝炎是可以治愈的疾病,其獲得SVR后遠期復發率很低。最新世界衛生組織丙型肝炎治療指南指出,更多、更有效的抗病毒藥物將治愈更多的丙型肝炎患者,全球丙型肝炎治療即將進入口服DAA時代。DAA的不可及性給我國一些急需治療的丙型肝炎患者(復發或無效的難治性丙型肝炎、無法耐受或不適合PR治療方案者、特殊人群等)帶來極大的障礙。另外,DAA在全球上市時間短,對藥物的安全性、藥物之間的相互作用以及耐藥等問題仍需要密切關注。因此,中國需要DAA,但現階段中國更需要規范的PR方案治療,按照精準醫學要求,PR方案治療中根據患者治療過程關鍵點采用高靈敏度的HCV RNA定量檢測,采取診療一體化病毒學RGT策略,最終有效提高治愈率。



引證本文:周惠娟, 謝青. 精準醫學時代中國丙型肝炎診療一體化的病毒學應答指導治療策略[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(7): 1262-1265.

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